En Estados Unidos, cada 13 minutos nace un bebé sordo. Algunos de estos bebés presentan una forma genética rara de sordera: las células de su oído interno funcionan con normalidad, pero no transmiten la señal al cerebro.
"Es como si el teléfono funcionara, pero el cable no estuviera conectado", explicó el Dr. Jeffrey Holt, profesor de la Facultad de Medicina de Harvard e investigador principal en terapias génicas del oído interno.
Ahora, tras 25 años de investigación, ese cable por fin puede empezar a funcionar. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó la primera terapia génica del mundo para cualquier forma de sordera.
En el ensayo clínico fundamental, en el que participaron 20 bebés, chicos y adolescentes, el 80% de los participantes mejoró su sensibilidad auditiva aproximadamente seis meses después de recibir la terapia. Tras un seguimiento más prolongado, el 42% de los pacientes tratados recuperó una audición normal. Los participantes toleraron bien la terapia y los investigadores solo registraron efectos secundarios leves y transitorios, como infecciones de oído.
"Esta es la primera vez en la historia que una terapia génica completamente nueva se utiliza como tratamiento para restaurar la audición en chicos que nacieron con sordera profunda", afirmó el Dr. Zheng-Yi Chen, profesor asociado de otorrinolaringología en la Facultad de Medicina de Harvard y líder de otros ensayos de terapia génica para la pérdida auditiva en China.
"Pueden oír susurros y hablar. Como resultado, su vida se transformará por completo. Esto sienta un precedente muy positivo para otras terapias génicas que los científicos pueden desarrollar y aplicar en humanos", remarcó.
Cómo funciona
La terapia apunta a un gen mutado llamado otoferlina, u OTOF, que impide la transmisión de señales sonoras desde las células ciliadas del oído interno hasta el cerebro.
Los médicos administran una sola inyección que introduce una copia funcional del gen OTOF mediante un vector AAV (virus adenoasociado) directamente en el oído interno, a través del conducto auditivo o por detrás de la oreja, hasta la cóclea.
Sin embargo, el gen OTOF resulta demasiado grande para entrar dentro del vector viral, por lo que los investigadores lo dividieron de manera ingeniosa en dos vectores. Una vez que el gen ingresa en la célula, sus dos mitades se recombinan en alrededor del 90% de los casos y producen una copia funcional. Entonces, las células empiezan a utilizar el nuevo gen funcional en lugar del gen mutado.
Esta innovadora terapia de doble vector representa una estrategia novedosa que los investigadores validaron por primera vez en una enfermedad humana. Los investigadores estiman que entre 50 y 60 pacientes recibieron alguna variante de esta terapia en varios ensayos clínicos similares realizados hasta la fecha en distintas partes del mundo.
La terapia que acaba de aprobarse proviene de Regeneron, que planea ofrecerla sin costo a los pacientes que cumplan con los requisitos. En paralelo, Eli Lilly y varios grupos internacionales trabajan sobre la misma mutación, incluidos el Instituto Karolinska, en Suecia, y equipos en China.
"Observamos que los chicos empiezan a oír en tres semanas", afirmó el Dr. Chen. "Antes eran completamente sordos. Al principio, la audición no es muy buena, pero mejora durante los seis meses o el año siguiente, cuando alcanzan el mejor resultado, y después lo mantienen. Creemos que la audición mejora porque el gen produce una mayor cantidad del producto adecuado", explicó.
El seguimiento más prolongado hasta la fecha alcanza los tres años, con recuperación auditiva y sin deterioro. "Eso es realmente extraordinario", destacó el Dr. Chen.
El tiempo corre
La edad del chico al momento del tratamiento resulta clave, afirmó el Dr. Daniel Choo, director de otorrinolaringología pediátrica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Cincinnati. Choo también lidera el ensayo clínico de terapia génica OTOF de Eli Lilly.
El tratamiento ideal empieza antes de los tres años, cuando el cerebro tiene mayor capacidad para desarrollar el procesamiento auditivo y del lenguaje.
Según explicó Choo, los dos primeros chicos tratados en el Hospital Infantil de Cincinnati el otoño pasado pasaron de una sordera profunda a un nivel de desarrollo cognitivo normal en apenas tres o cuatro meses. Son hermanos y comparten la misma mutación. El menor, que tenía poco más de un año al momento del tratamiento, ahora aprende a hablar más rápido. El mayor, que tenía tres años y medio cuando recibió el tratamiento, todavía presenta un retraso significativo en el habla.
"Aunque se recupere la audición, el procesamiento del lenguaje no ocurre de manera automática", afirmó Choo.
Para iniciar el tratamiento lo antes posible, los médicos deben realizar primero un diagnóstico genético. Las pruebas de detección neonatal permiten identificar a los chicos que nacen con pérdida auditiva. Luego, el objetivo consiste en determinar la causa y asignar al chico el tratamiento adecuado cuando exista una opción disponible.
Terapia génica frente a implantes cocleares
El tratamiento más avanzado que existe hoy para la pérdida auditiva en chicos es el implante coclear, que los médicos suelen colocar entre los nueve y los doce meses de vida.
Los implantes cocleares convierten el sonido en una señal eléctrica. El método resulta efectivo, pero difiere de manera fundamental de la audición natural. Aun así, los chicos pueden aprender a hablar y oír si reciben el implante a una edad temprana. Un adolescente que nació sordo y recibe un implante a los 15 años, por ejemplo, puede adquirir percepción del sonido, pero todavía puede tener dificultades para reconocer el habla y desarrollar el lenguaje.
En cambio, la terapia génica restaura la audición natural a través de la propia biología del oído. Ese mecanismo se asemeja más a la percepción natural del sonido y, por lo tanto, permite obtener resultados potencialmente mejores para el desarrollo del habla y el lenguaje.
Ambas opciones tienen utilidad. Como la terapia génica aprobada solo cubre una pequeña fracción de los tipos de sordera hereditaria, los implantes cocleares siguen siendo el tratamiento estándar para muchos pacientes. Sin embargo, existe una desventaja.
"Una vez que los médicos colocan un implante coclear, ya no hay vuelta atrás", afirmó Choo. "Con las tecnologías y terapias actuales, el paciente no puede volver a la terapia génica. Probablemente, la intervención haya provocado un traumatismo dentro de la cóclea y el tejido cicatricial haya crecido, por lo que la audición natural nunca se recuperaría", explicó.
Más allá de OTOF
Ahora que el campo cuenta con pruebas clínicas de concepto para la terapia génica, se abre la puerta a futuros tratamientos. Cada tipo de sordera requiere una terapia personalizada, pero las plataformas AAV compartidas podrían reducir costos y acelerar los plazos.
"Ahora la gran pregunta es qué otras formas de pérdida auditiva genética pueden tratarse con terapia génica", planteó el Dr. Holt.
Los investigadores conocen al menos 150 genes que, cuando mutan, causan pérdida auditiva. Uno de los próximos objetivos es el gen GJB2, presente en el 21% de las personas que nacen sordas. Choo estima que, en los próximos cinco a diez años, probablemente se realizarán ensayos de terapias génicas capaces de abarcar el 40% de todas las causas genéticas de sordera.
Pérdida auditiva relacionada con la edad y provocada por el ruido
Otra gran incógnita es si la terapia génica podría algún día tratar las formas de pérdida auditiva que afectan a muchos adultos mayores. Según la Academia Estadounidense de Audiología, alrededor de un tercio de los adultos estadounidenses de entre 65 y 75 años padece pérdida auditiva. La mayoría de estos casos responde a factores ambientales más que a genéticos. La música a alto volumen, el uso de auriculares a alto volumen y ciertos medicamentos pueden reducir la audición.
A diferencia de los pacientes con OTOF, estas personas perdieron células ciliadas funcionales en el oído, que lamentablemente no se regeneran. Todos nacemos con entre 12.000 y 16.000 células ciliadas cocleares, y esa es la cantidad total. Por eso, en lugar de avanzar con la terapia génica, los investigadores exploran cómo regenerar las células ciliadas que mueren. Los científicos realizaron estudios preclínicos prometedores en aves y ratones, pero aún no en primates ni en humanos.
"Es probable que se pierdan entre 3.000 y 4.000 células ciliadas antes de que se manifieste la pérdida auditiva", explicó Choo. "Después, cada célula ciliada que se pierde empieza a manifestarse como pérdida auditiva. Ese es el desafío de la regeneración", agregó.
Sin duda, quedan muchos obstáculos por superar, pero las perspectivas nunca parecieron tan claras.
Gracias a Kira Peikoff por la investigación adicional y el reporte para este artículo.
*Esta nota fue publicada originalmente en Forbes.com.